如何对抗难治性癫痫？创新性治疗靶点相关研究带来重要突破！

　　癫痫是一种常见且严重的神经系统疾病，全世界约5000万人受其影响。尽管现在已有许多AEDs，但大约三分之一的患者对目前的治疗不应答而成为难治性癫痫，需要新型作用机制的创新性AEDs来解决。

　　目前大多数AEDs通过抑制神经元活动来抑制癫痫发作，尚无药物能影响或改善癫痫发生(即癫痫的起病和进展)。由于癫痫会给患病家庭及社会带来沉重负担，所以寻找一种更有效、更安全的AEDs任重而道远。

　　在Ohno Y等人的一篇综述(CNS & neurological disorders drug targets. 2017;16(4):463-471)中我们看到了突破传统型AEDs的治疗希望，此篇文章回顾了SV2A在调节癫痫发作中的病理生理功能，并讨论了SV2A在癫痫治疗中的作用。

　　1

　　突触囊泡蛋白2(SV2)的分子结构

　　SV2由三种不同的亚型组成：SV2A、SV2B和SV2C。在SV2亚型中，SV2A在大脑皮质、海马和小脑中高度表达，并调节动作电位依赖性神经递质的释放。尽管SV2A的病理生理功能尚需深度研究，但SV2A敲除小鼠表现出严重惊厥发作，可表明SV2A参与癫痫发作。

　　编码SV2A的基因分别位于人类、大鼠和小鼠的染色体1(1q21.2)，2(2q34)和3(3qF2.1)上，编码742个氨基酸。SV2A具有12个跨膜(TM)结构，在第6和第7 TM区之间有大细胞质环，在第7和第8 TM区之间有大腔内环[1-3]。

　　据报道，N端中的Thr84参与了SV2A与突触囊泡膜蛋白1(Syt1)的C2B结构域之间的相互作用[4]，大腔内环含有多个糖基化位点(N498、N548、N573)，并可作为肉毒杆菌神经毒素的结合位点，抑制神经递质从轴突末端释放[5,6]。SV2A还是左乙拉西坦的特异性结合位点 。

　　2

　　SV2A在突触神经递质释放中的作用

　　之前的研究报道[7]，SV2A通过调节可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感的融合蛋白附着蛋白受体(SNARE)复合物的形成，促进突触囊泡与轴突末端膜的对接。因此，SV2A的缺失会减少SNARE复合物的形成以及胞吐相关蛋白(例如Syt1)的水平，表明SV2影响突触囊泡融合状态的进展[7,8]。

　　SV2A可能通过多种机制调控神经递质的突触释放，包括对胞外机制/调控蛋白水平的调控、对“待释放囊泡库(RRP)”融合和启动过程的调控以及与Syt1的相互作用。然而，SV2A调控突触神经递质释放的分子机制尚不清楚。

　　3

　　SV2A在脑内的表达

　　SV2A在脑内广泛表达，包括大脑皮层、海马和小脑[3]。在人脑中，SV2A广泛的分布在大脑皮层的所有细胞层中，且与突触素(一种突触前膜标记蛋白)共定位，证明SV2A在轴突末端特异性表达。

　　在大鼠大脑皮层中，SV2A与谷氨酸能标记蛋白，即囊泡膜谷氨酸转运体1(VGLUT1)或VGLUT2共定位，约占所分析轴突末端的40%-80%，而其与γ-氨基丁酸(GABA)能标记蛋白，即囊泡GABA转运蛋白共定位的比率达到 95%或更高[9]。因此，SV2A似乎更倾向于调控GABA能系统中的突触释放，而不是谷氨酸能系统。

　　在海马中，人和动物研究均显示SV2A免疫反应性(SV2A-IR)主要在齿状回门区、CA3区的透明层以及CA1-CA3区锥体神经元周围表达[10-12]。已证明大多数SV2A与GABA能标记物谷氨酸脱羧酶67(Gad1，GAD67)共表达，但在齿状回门区中没有与谷氨酸能标记物VGLUT1共表达，说明SV2A在门区GABA能中间神经元中特异性表达[13-14]。

　　在大鼠小脑中，SV2A在浦肯野细胞，高尔基体和篮细胞(所有GABA能神经元)中表达[2,3]。然而，SV2A调控的神经递质系统的表达细胞类型和识别还需要进一步的分析。